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      研究與開發 RESEARCH
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      ?錄



      一、草酸降解酶與泌尿系結石?

      二、草酸降解酶研究新進展?

      三、康復得草酸降解酶臨床數據?

      四、尿草酸檢測試劑盒?

      五、相關發明專利及專利申請?

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      一、草酸降解酶與泌尿系結石


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      研發概述123?

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      據統計, 全世界約有15%?的人口患有腎結石。 中國有近億人一生中至少長一次結石。在美國,腎結石是七大住院治療疾病之一,每年造成超過50億美元的經濟損失。 此外,腎結石的復發率高達50%以上,腎里反復長結石也是慢性腎病的發病原因之一,嚴重的還會發展成腎功能衰竭。

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      目前,醫學界對腎結石的治療手段也是治標不治本。藥物僅對6毫米以下的小結石起作用,大結石只能靠手術取出。無論是傳統的開放性手術,還是現在流行的體外碎石、腔內處理和微創手術,都會對身體尤其是腎臟造成不同程度的損傷。更重要的是,因為沒有有效的方法抑制結石復發,患者每隔幾年就要經歷一次手術排石的痛苦,腎臟反復受到創傷的后果就是腎功能的損傷甚至喪失。

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      所以,治療腎結石的難點不在于怎樣取出結石,而在于如何有效的防止結石復發。

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      草酸降解酶,是一種可以高效、專一和溫和降解草酸的生物酶。食物中的草酸在胃中隨著食物的消化被釋放出來,經草酸降解酶降解,不被人體吸收,不會排泄到尿液中,防止尿液中的草酸鹽結晶生成泌尿結石。

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      二、草酸降解酶研究新進展

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      研發概述123?

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      近年來,?泌尿外科專家采用草酸降解酶降解人體內的草酸以預防治療草酸鈣結石癥成為該領域的研究熱點。
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      研究表明,?通過固定化將草酸降解酶植入泌尿系統,?維持草酸鈣結石部位草酸降解酶制劑的有效濃度,?可以有效降解尿液中草酸,?防止結石形成。但存在問題是固定化酶的制備是在體外進行的,?當固定化酶完全失活后必須重新植入以維持降解草酸能力,?而頻繁對患者進行外科植入手術顯然是不現實的。
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      武漢康復得生物科技股份有限公司的科研人員從5000多種不同種屬的植物與微生物中篩選出適應胃腸環境,在pH 2-8范圍內具有高熱穩定、高活力、高底物親和力的草酸降解酶,能夠快速分解草酸,使草酸鈣結石腎結石因缺乏原料而無法形成。目前市場上尚無同類產品,屬獨家專家技術。

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      結石在全球患病率高,其中80%是草酸鈣結石,20%患者每1-2年復發一次。發病率還在逐年增長。但目前全球范圍內還沒有能很好預防草酸鈣結石的食品和藥物。這是因為生成草酸鈣結石的重要原料—草酸,廣泛存在于各種食物中,人們無法徹底杜絕草酸的攝入途徑,因此,也無法阻止草酸鈣的形成。

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      武漢康復得生物科技股份有限公司經過十余年的研究,從5000多種不同種屬的植物與微生物中成功篩選出一種適應胃腸環境,在pH2-8范圍內具有高熱穩定、高活力、高底物親和力的草酸降解酶,能夠快速分解草酸,使草酸鈣結石因缺乏合成原料而無法形成。目前,市場上無同類產品,屬國際首創。

      參考文獻:賀俊斌??林日輝??龍寒??梁宇薇??陳陽陽?;草酸降解酶預防治療草酸鈣結石癥的研究進展【J】;廣東醫學;201507

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      三、康復得草酸降解酶臨床數據(此次臨床結果論文發表于中國外科雜志(2018年10月刊))

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      研發概述123


      以下為論文內容:


      口服草酸脫羧酶對降低腎結石患者尿草酸效果的多中心臨床研究

      作者:李國灝??董銳??周軍??楊向利??曽令浩??占建文??鄭濤??郭永連

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      摘要

      目的??探討經口服含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料對降低腎結石患者尿草酸效果的臨床觀察。?方法??在7個醫院招募草酸鈣結石患者,將患者隨機分為低劑量組與高劑量組,分別采用服用前與服用后自身對照的方法,評價補充低劑量或高劑量草酸脫羧酶對尿草酸的下降效果。臨床效果觀察期間,患者正常飲食但被建議應限制攝入高草酸食物,對照觀察期為7天,在第6,7兩天收集24h尿樣檢測尿草酸排泄量;測試觀察期為7天,測試期間中餐與晚餐隨餐口服含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料,于第6,7兩天收集24h尿樣檢測尿草酸排泄量,比較服用前與服用后24h尿草酸排泄量的差異。?結果??結石患者服用草酸脫羧酶食用菌固體飲料后的24h尿草酸排泄量較服用前相比下降顯著,幅度達23%(低劑量組)和33%(高劑量組)。?結論??口服含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料,可以顯著降低草酸鈣結石患者的尿草酸排泄,有助于預防草酸鈣結石的復發。

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      關鍵詞:高草酸尿;草酸脫羧酶;草酸鈣結石;尿草酸

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      The efficacy of an orally administered oxalate decarboxylase to lower urinary oxalic acid in kidney stone patients: The first multicenter clinical study

      Abstract

      Objective?To evaluate the efficacy of an orally administered?edible?mushroom?powder?contained?oxalate decarboxylase (OxDc) to lower urinary oxalic acid in kidney stone patients.?Methods?Calcium oxalate stone formers were recruited from 7 hospitals, and then were allocated into two groups randomly. This observation period of this study was composed of two consecutive stages, control stage and intervention stage. During the 7-day control stage, patients were advised to keep their habitual dietary patterns but with less high-oxalate food, while in the 7-day intervention stage, patients in high OxDc?group or low OxDc?group took two or one pack of orally administered?edible?mushroom?powder with their lunch and supper, respectively. The 24-hour urinary oxalic acid and creatinine of the sixth and seventh day of each stage were collected and examined. Student t test was used to compare the changes of 24h urinary oxalic acid excretion between control stage and intervention stage.?Results?Compared to the 24-hour urinary oxalic acid excretion in control stage, the orally administered OxDc reduced 24-hour urinary oxalic acid excretion significantly both in high OxDc group (33%) and low OxDc group (23%).?Conclusion?In kidney stone patients, orally administered OxDc can significantly reduce urinary oxalate excretion. The orally administered OxDc may represent a novel approach for managing diet-induced secondary hyperoxaluria and urinary stone diseases.

      Keywords:?hyperoxaluria, oxalate decarboxylase, Calcium oxalate stone, urinary oxalic acid

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      泌尿系結石是一種全球性的泌尿外科的常見病,人的終生發病率高達13%[1]。據2012年美國國立衛生院(NIH)的統計數據,泌尿系結石在美國男女中的發病率分別為12%7%[2]。2016年,在全國范圍進行的一項腎結石發病率橫斷面調查顯示,我國泌尿系結石患病率為6.4%,經年齡與性別校正后患病率為5.8%(男性6.5%,女性5.1%),終生發病率為15.5%[3]。這一系列數據顯示,泌尿系結石有著較高的發病率,其可能給全球健康醫療體系帶來沉重負擔,給病人造成巨大痛苦。

      各種泌尿系結石中,含草酸鈣成分結石占比高達86.4%[4]。高草酸尿癥是一種可誘發草酸鈣結石的嚴重的代謝疾病,隨尿草酸水平增加腎結石形成的風險也增加[5]。尿液中草酸的來源有兩個途徑:體內代謝產生和食源性草酸攝入。某些遺傳疾病可導致肝臟內源性草酸鹽過量產生,稱為原發性高草酸尿癥;而食物中草酸攝入過量或胃腸道吸收異常,可導致繼發性高草酸尿癥。原發性高草酸尿癥是罕見疾病,平均發病率為1.05/106?[6],絕大多數高草酸尿癥患者為食源性草酸攝入或吸收異常所致。因此,低草酸低鹽低蛋白飲食、多飲水或增加腸道內草酸鹽降解,成為減少高草酸尿癥發生乃至草酸鈣結石形成的重要策略。但鑒于許多健康食品(如綠色蔬菜、堅果、水果等)中草酸普遍存在,且草酸在高鹽高脂肪低鈣飲食時吸收顯著增加,要長期保持飲食中低草酸攝入極為困難[7]。因此,若能有藥物手段有效減低尿草酸,將有助于減少腎結石及相關疾病的發生。

      草酸鹽在胃腸道中能在草酸降解酶的催化下降解食源性草酸,草酸降解酶包括草酸脫羧酶與草酸氧化酶。草酸脫羧酶是一種錳離子依賴型的生物酶,能專一性的將草酸底物催化為甲酸和二氧化碳,因此可在胃腸道中高效降解食物中的草酸及可溶性草酸鹽,降低食源性草酸吸收從而減少尿草酸排泄。酶替代療法是針對人體代謝功能異常所致疾病的有效治療手段,口服或注射用的多種酶類制品如蔗糖酶片、乳糖酶片、注射用尿酸氧化酶等也應用于臨床并取得不錯的效果。本多中心隨機對照試驗擬探討一種含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料對降低腎結石患者尿草酸的能力,評估其是否有望作為高草酸尿癥及腎結石患者的輔助治療或預防性手段。

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      資料與方法

      1.含草酸脫羧酶食用菌固體飲料:本研究中使用的測試品為含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料,該產品由武漢康復得生物科技股份有限公司研發并提供。本測試品的規格為6g/袋,每袋飲料中含有600單位(U)的草酸脫羧酶。一個單位的酶活性定義為在37pH3.0條件下在1min內將1μmol草酸鹽轉化為甲酸鹽所需的酶量。

      2.研究中心及參與者招募:本研究為多中心研究,在武漢市中心醫院、武漢市第四醫院、湖北省中山醫院、武漢科技大學附屬天佑醫院、武漢市漢陽醫院、紅安縣人民醫院、麻城市人民醫院等7個中心招募腎結石患者,本臨床研究預計在各中心共招募100名腎結石患者。研究方案通過各研究中心的倫理委員會審查及批準,并獲取每名患者的知情同意書?;颊呒{入標準為:患者結石主要成分經結石成分分析確認為草酸鈣結石、BMI 18-30 kg/m2、24h尿鈣排泄量<300mg,24h尿檸檬酸鹽排泄正常。

      3.研究方法:本研究采用服用前(對照觀察期)與服用后(測試觀察期)自身效果比較的方案,評價含草酸脫羧酶食用菌固體飲料的降尿草酸效果。將招募患者隨機分為低劑量組和高劑量組。對照觀察期(7天)時,所有患者正常飲食但被建議限制攝入高草酸食物,在第6、7天分別收集24h尿液樣品,檢測尿草酸排泄量;測試觀察期(7天)時,患者正常飲食,但在中餐和晚餐時隨餐口服含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料(低劑量組1/餐,高劑量組2/餐),在第6、7天分別收集24h尿液樣品,檢測尿草酸排泄量。本研究中24h尿草酸采用萬通離子色譜儀測定,肌酐指標采用肌酐(酶法)測定試劑盒測定。比較服用前與服用后尿草酸排泄量及肌酐量的差異。

      4.統計學方法:應用SPSS 21. 0軟件進行數據處理,計量資料以均數±標準差( x±s)?表示,服用產品前后尿草酸值及肌酐值比較采用t檢驗,P0. 05為差異有統計學意義。

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      研究結果:

      1.?受試者情況:本研究通過7個研究中心納入受試者共100例,其中由于各種原因未能按規定服用產品或收集424h尿液導致脫落的患者共25例,參與并完成本臨床研究的共75例。其中低劑量組43例患者完成試驗,高劑量組32例完成試驗。男性47例,女性28例;年齡在25歲與76歲之間(平均年齡53.5歲)。詳細的患者基本信息見表1。


      1.?患者基本信息:

      指標

      低劑量組

      高劑量組

      人數

      43

      32

      平均年齡(歲)

      53.2±15.3

      54.19±17.2

      BMIkg/m2

      23.57±3.22

      25.29±3.08

      性別(男/女)

      28/15

      19/13

      草酸(mg/d

      55.13±22.23

      66.03±17.67

      肌酐(mg/d

      1179±359

      1234±470

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      2.尿草酸降低效果:兩個劑量組的患者在口服含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料前(對照觀察期)、后(測試觀察期),尿液中相關指標(草酸與肌酐)測定值的比較見表2與表3。結果顯示,口服草酸脫羧酶食用菌固體飲料600U/餐可使24h尿草酸總量下降12.78mg,下降幅度達23%;服用1200U/餐可使24h尿草酸總量下降20.7mg,幅度達33%。兩個劑量組的24h尿草酸下降幅度均具有統計學意義。兩組患者口服食用菌固體飲料前后24h尿肌酐量無顯著性差異。


      此外,圖1與圖2分別展示了低劑量組和高劑量組患者的24h尿草酸降低情況,結果顯示,服用含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料后,絕大多數患者的尿草酸排泄量是下降的,部分患者下降非常顯著,甚至可降至正常人尿草酸的排泄范圍(<42mg/d)。然而,個別患者尿草酸下降并不顯著,甚至極少數患者尿草酸有上升趨勢,具體原因我們會在后續研究中深入觀察。

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      2.?口服草酸脫羧酶(600U/餐)尿草酸及肌酐的檢測值比較


      項目

      服用前

      服用后

      T

      P

      尿草酸(mg/d

      55.13±22.23

      42.35±22.12

      2.672

      0.009

      尿肌酐(mg/d

      1179±359

      1253±432

      0.8639

      0.390

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      3.?口服草酸脫羧酶(1200U/餐)尿草酸及肌酐的檢測值比較

      項目

      服用前

      服用后

      T

      P

      尿草酸(mg/d

      66.03±17.67

      45.34±15.92

      4.921

      <0.001

      尿肌酐(mg/d

      1234±470

      1187±407

      0.4276

      0.670

      ????

      口服草酸降解酶對降低腎結石患者尿草酸水平臨床觀察? ? ? ? ? ? ? ? ? ?口服草酸降解酶對降低腎結石患者尿草酸水平臨床觀察

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      1.?低劑量組患者尿草酸下降圖 ?????????????????圖2.?高劑量組患者尿草酸下降圖

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      討論

      食源性草酸吸收代謝異常導致的尿草酸偏高,是大多數泌尿系草酸鈣結石患者發病以及復發的主要因素。Borghi等人對120例草酸鈣結石患者進行了長達5年的跟蹤研究,探討低鈣飲食與正常鈣飲食對結石的發病率的影響,結果顯示正常鈣飲食組的尿草酸水平較低鈣飲食組下降7.2mg/d,而其結石復發率可顯著降至低鈣飲食組的50%[8]。限制食物中草酸攝入是各大權威尿石防治指南中預防結石的推薦建議,然而要嚴格限制草酸攝入非常困難,且可能減少健康食物攝入或嚴重影響患者生活質量。而由于食物中草酸需要在胃腸道進行消化吸收或代謝降解,因此通過口服草酸脫羧酶在胃腸道中催化分解草酸,從而降解食物中的草酸達到限制草酸吸收的目的,是一種創新性的降低食源性草酸吸收的策略。Grujic等人使用AGT1基因敲除小鼠為模型,通過口服200mg的交聯草酸脫羧酶晶體,使尿草酸及糞草酸分別降低了44%72%,有效地防止了小鼠腎鈣質沉著癥及尿石癥的發生[9]。Cowley等人利用口服草酸脫羧酶制劑(Oxazyme)連續飼喂大鼠及狗14 d,評估口服草酸脫羧酶作用于動物消化道時的可能毒性,表明對大鼠或狗飼喂草酸脫羧酶制劑均未見明顯不良反應[10]。這些研究顯示口服草酸降解酶制品,是較為安全有效的。但上述研究均未進行人體臨床試驗,因此仍舊不能確定這一降低尿草酸策略是否能在人體取得同樣的效果。此外,上述研究所采用的草酸降解酶制品并未考慮口感、受試者接受度等因素,難以確保受試者的依從性。

      本臨床研究評估了一種含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料對尿草酸降低的影響。研究結果顯示,隨餐口服600U草酸脫羧酶的食用菌固體飲料,可降低尿草酸幅度達23%13mg/d);而隨餐口服1200U草酸脫羧酶的食用菌固體飲料,尿草酸下降幅度可達33%21mg/d),降低值遠高于Borghi等人研究中兩種飲食方式的7.2mg/d的尿草酸水平差異。因此,我們研究顯示,服用含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料,預期可顯著降低尿草酸水平,并明顯降低草酸鈣結石患者結石復發的風險。且高劑量組尿草酸下降幅度明顯較高,顯示該食用菌固體飲料的降尿草酸作用可能具有劑量依賴性。此外,本研究顯示受試者對食用菌固體飲料具有較高的接受度,且試驗中未觀測到任何不良反應,且患者服用產品前后尿肌酐水平無顯著差異。本研究結果與Langman等人的一項雙盲、安慰劑對照的隨機對照交叉試驗結果類似,該研究顯示一種口服草酸降解酶制劑(ALLN-177)在正常志愿者中可安全有效降低尿草酸含量[11]。

      本臨床試驗有一系列優勢:首先,相對于Langman等人研究[11],本研究樣本量較大,結論更具有說服力;其次,本研究為多中心研究,設計合理,患者隨機分配為高低劑量組,且為患者服用前后自身對照,可減少多方面的研究偏倚;再次,本研究招募的受試者為草酸鈣結石患者,而非健康受試者,更好的針對臨床需要。盡管如此,本研究也存在一些不足之處,例如并未設計安慰劑(空白對照)、隨訪期較短。后續我們將繼續擴大樣本、增加隨訪期,對結石患者進行長期的跟蹤觀察,以對口服草酸降解酶對防治草酸鈣結石復發的的效果進行更加深入的研究。

      總之,本研究顯示隨餐口服草酸脫羧酶制劑,可有效降低草酸鈣結石患者尿草酸含量,有望成為高草酸尿癥及草酸鈣結石患者的有效防治手段。

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      致謝:

      感謝武漢康復得生物科技股份有限公司提供本次臨床效果觀察研究的含草酸脫羧酶的食用菌固體飲料。

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      參考文獻:

      [1]?Brzica H, Breljak D, Burckhardt BC, et al. Oxalate: from the environment to kidney stones.[J]. Archives of Industrial Hygiene & Toxicology, 2013, 64(4):609-630.

      [2]?Pearle MS, Calhoun EA, Curhan GC. Urologic diseases in America project: urolithiasis[J]. Journal of Urology, 2005, 173(3):848.

      [3]?Zeng G, Mai Z, Xia S, et al. Prevalence of kidney stones in China: an ultrasonography based cross﹕ectional study[J]. BJU?International, 2017, 120(1):109.

      [4]?那彥群,葉章群,孫穎浩,孫光.?中國泌尿外科疾病診斷治療指南手冊:2014[M].?人民衛生出版社, 2014.

      [5] Curhan GC, Willett WC, Speizer FE, et al. Twenty-four–hour urine chemistries and the risk of kidney stones among women and men[J]. Kidney International, 2001, 59(6):2290.

      [6] Cochat P, Deloraine A, Rotily M, et al. Epidemiology of primary hyperoxaluria type 1[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 1995, 10(supp8):3-7.

      [7] Schwen ZR, Riley JM, Shilo Y, et al. Dietary management of idiopathic hyperoxaluria and the influence of patient characteristics and compliance[J]. Urology, 2013, 82(6):1220-5.

      [8] Borghi L, Schianchi T, Meschi T, et al. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria[J]. N Engl J Med. 2002,?346(2):77-84.

      [9] Grujic D, Salido EB, Langman C, et al. Hyperoxaluria is reduced and nephrocalcinosis prevented with an oxalate-degrading enzyme in mice with hyperoxaluria.[J]. American Journal of Nephrology, 2016, 29(2):86-93.

      [10] Cowley AB, Poage DW, Dean RR, et al. 14-day repeat-dose oral toxicity evaluation of oxazyme in rats and dogs[J]. International Journal of Toxicology, 2010, 29(1):20-31.

      [11] Langman CB, Grujic D, Pease RM, et al. A Double-Blind, Placebo Controlled, Randomized Phase 1 Cross-Over Study with ALLN-177, an Orally Administered Oxalate Degrading Enzyme[J]. American Journal of Nephrology, 2016, 44(2):150-158.

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      作者:1、郭永連??武漢市中心醫院泌尿外科

      ??????2、李國灝??武漢市中心醫院泌尿外科

      ??????3、????武漢市漢陽醫院泌尿外科

      ??????4、????湖北省第三人民醫院泌尿外科

      ??????5、楊向利??武漢科技大學附屬天佑醫院泌尿外科

      ??????6、曽令浩??麻城市人民醫院泌尿外科

      ??????7、占建文??紅安縣人民醫院泌尿外科

      ??????8、????武漢市第四醫院泌尿外科

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      四、尿草酸檢測試劑盒

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      研發概述123?

      尿草酸檢測試劑盒由康復得自主研發,國家專利(酶法)尿液檢測。相關產品及技術已獲得發明專利授權:《用于檢測尿液和血液中草酸含量的試劑、試劑盒及方法》,專利號ZL 2014 1 0719849.4。2017年8月份獲得專利授權,9月份通過倫理委員會審查批準。通過與美國Trinity Biotech和德國ROCHE旗下R-Biopharm檢測精準度對比,偏差值不超過±5%。

      康復得尿液檢測服務主要測定尿液中的尿酸、草酸、枸櫞酸、Ca、Mg、磷、24h尿總量、尿肌酐以及pH值等共9項結石風險因子,全面分析患者結石成因、評估結石復發危險程度。

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      五、相關發明專利及專利申請

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      研發概述123

      研發概述123

      研發概述123

      研發概述123







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